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BMBF - ZIK HIKE: Humorale Immunreaktionen bei kardiovaskulären Erkrankungen – Greifswald
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PROJEKT: Das ZIK HIKE (Humorale Immunreaktionen bei Kardiovaskulären Erkrankungen) erforscht die grundlegenden Mechanismen der Entstehung von Herz- und Gefäßerkrankungen, bei denen Antikörper (=humorale Immunreaktion) eine bedeutende Rolle spielen. In dieser interdisziplinären Einrichtung der Universität Greifswald sind verschiedene Disziplinen der Medizin (Kardiologie, Hämostasiologie, Immunologie), die Biophysik und die Pharmazie zusammengeführt, um zu erforschen, wie Antikörper kardiovaskuläre Erkrankungen auslösen. Diese Untersuchungen haben eine große klinische und wirtschaftliche Bedeutung.
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Die Ziele
Forschungsergebnisse der letzten Jahre, insbesondere durch Arbeitsgruppen der Medizinischen und der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultäten der Universität Greifswald, weisen darauf hin, dass die Bildung von Antikörpern (die humorale Immunreaktion) bei kardiovaskulären Erkrankungen häufig durch eine komplexe Aneinanderlagerung von Proteinen ausgelöst wird. Die so entstehenden Aggregate werden vom Immunsystem fälschlicherweise als fremd erkannt. Diese Fehlsteuerung des Immunsystems scheint besonders dann aufzutreten, wenn die Aggregate regelmäßige Strukturen aufweisen, die im Abstand von wenigen Nanometern sich wiederholende Muster zeigen. Solche repetitiven Proteinmuster sind kennzeichnend für die Oberflächen von Viren und Bakterien. Wahrscheinlich werden diese Muster deshalb von unserem Immunsystem als fremd angesehen, auch wenn diese Aggregate aus körpereigenen oder, im Falle moderner biotechnologisch gewonnener Arzneimittel, aus naturidentischen Proteinen zusammengesetzt sind. Zu einer Erkrankung kommt es dann, wenn die gebildeten Antikörper die Organe des Herz- und Gefäßsystems schädigen. Die Folgen sind u.a. Herzmuskelerkrankungen, Gefäßentzündung, Thrombosen und Schlaganfall. Grundsätzlich gibt es zwei Gruppen von kardiovaskulären Erkrankungen, die durch solche Antikörper verursacht werden. Bei der ersten Gruppe, zu denen Erkrankungen des Herzmuskels gehören, ist die Ursache der Antikörperbildung nicht geklärt. In vielen Fällen wird jedoch als Auslöser eine vorausgegangene Viruserkrankung vermutet. Wesentliches Merkmal dieses Krankheitsbildes ist, dass B-Lymphozyten Antikörper gegen kardiale Zielstrukturen bilden. Diese Antikörper induzieren dann eine Schädigung des Herzmuskels. Bei der zweiten Gruppe treten die Antikörper als Folge der Verabreichung von u.a. biotechnologisch hergestellten Medikamenten auf. Wie es zu der Entstehung solcher Aggregate aus körpereigenen Proteinen kommt, ist im Einzelnen wenig erforscht. Ebenso ist kaum bekannt, wie die Aggregate zur Bildung von Antikörpern führen und wie diese Antikörper die Organe des Herz- und Gefäßsystems schädigen.
Als Modellsysteme für diese Erkrankungen werden im ZIK HIKE in den nächsten Jahren die Mechanismen der humoralen Immunreaktion insbesondere bei der Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT) und der dilatativen Kardiomyopathie (DCM) im Detail untersucht. Ziel von ZIK HIKE ist die strukturelle und funktionale Untersuchung der molekularen Komponenten dieser beiden Erkrankungen. Wichtig hierbei sind die Charakterisierung der Interaktion von Antikörpern mit kardialen Zielstrukturen bei der DCM sowie die Analyse der HIT-auslösenden Aggregatstrukturen. Die gewonnenen Ergebnisse werden dazu genutzt werden, Autoimmunerkrankungen, die zu Herz-Kreislauferkrankungen führen, auf einer individuellen Basis zu diagnostizieren und zu behandeln. Das ZIK HIKE entwickelt hierfür innovative Testsysteme, mit denen humorale Immunreaktionen auf Biotherapeutika vor der Anwendung beim Menschen im Reagenzglas und im Tiermodell untersucht werden können.
Die thematischen Schwerpunkte
Die komplexen Grundlagen der humoralen Immunreaktionen erfordern einen umfassenden, multidisziplinären Forschungsansatz. Die Basis hierfür sind zwei neu etablierte Nachwuchsgruppen, die sich in enger Zusammenarbeit dem Thema zum einen von der biophysikalischen, zum anderen von der immunologischen Seite annähern.
Die Nachwuchsgruppe Nanostruktur untersucht die molekularen und biophysikalischen Grundlagen der humoralen Immunreaktion. Die Hauptziele sind:
 | 1. die Aufklärung der strukturellen Eigenschaften der Antigen-Antikörperinteraktion sowie der die Immunreaktion auslösenden Aggregate mittels computerbasierter Modellierungsmethoden und höchstaufgelöster Bildgebung (Rasterkraftmikroskopie und Elektronenmikroskopie);
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| 2. die Herstellung wohldefinierter Aggregatmimetika als Modellsysteme für immunogene Komplexe mittels modernster nanostrukturierender Methoden und
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| 3. die biophysikalische Charakterisierung der Wechselwirkungen der beteiligten Proteine und der nanostrukturierten Modellsysteme mit einzelnen Zellen.
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Die Nachwuchsgruppe Zellantwort untersucht die humorale Immunreaktion auf Autoantigene und Biotherapeutika in Abhängigkeit von ihrer Nanostruktur in vitro und in Tiermodellen.
Die Hauptziele sind:
| 1. die Untersuchung von Blutzellen, Seren und Gewebeproben von Patienten mit HIT und DCM, um die beteiligten Zellen, Antikörper und Antigene des Immunsystems mit Hilfe immunologischer und biophysikalischer Methoden im Detail zu charakterisieren;
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| 2. die Etablierung von Modellen der HIT und DCM in der Maus, um ausgehend von den Erkenntnissen der Patientenproben in den Tiermodellen die exakten Krankheitsmechanismen zu ergründen und
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| 3. Testsysteme zu entwickeln, die Antikörper-vermittelte Reaktion auf neue Biotherapeutika in Abhängigkeit von ihrer Nanostruktur beim Menschen vorhersagen sollen.
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Die Arbeiten der beiden Nachwuchsgruppen werden zusammen die Wirkungsweise immunogener Aggregate in einem multiskaligen Ansatz vom einzelnem Molekül bis zum Tiermodell aufklären. Dies ist sowohl für die Entwicklung von Testsystemen als auch für die Modifizierung von Therapeutika von grundlegender Bedeutung.
Initiatoren
Das ZIK HIKE ist aus einer Initiative der folgenden Professoren aus Greifswald entstanden:
| Prof. Dr. med. A. Greinacher, - Prodekan / Leiter der Abteilung Transfusionsmedizin
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| Prof. Dr. med. S. Felix, Direktor der Klinik und Poliklinik für Innere Medizin B Medizinische Fakultät
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| Prof. Dr. rer. nat. W. Weitschies, - Prodekan Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
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| Prof. Dr. rer. nat. C.A. Helm, Leiterin des Arbeitskreises Weiche Materie, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
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Projektdetails
Fördervolumen: 13 Millionen Euro
Kontakt
Dr. med. Matthias Hundt
Sprecher des ZIK HIKE und Nachwuchsgruppenleiter Zellantwort
Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald
Fleischmannstr. 42-44
17489 Greifswald
Tel.: (03834) 86 22340
E-Mail: matthias.hundt[at]uni-greifswald.de
Dr. rer. nat. Kay-Eberhard Gottschalk
Stellv. Sprecher des ZIK HIKE und Nachwuchsgruppenleiter Nanostruktur
Tel.: (03834) 86 22340
E-Mail: kay.gottschalk[at]uni-greifswald.de
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Öffentlich finanzierte Forschungsprojekte 
für Projekte
uni-greifswald.de
