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BMBF-NWG: Ein systembiologischer Ansatz zur Untersuchung der Verbindung von Krebs und Altern (CALSYS*)
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PROJEKT: Das Ziel des Projektes besteht darin, unser Verständnis der Beziehungen zwischen Krebs- und Alterserscheinungen mit Hilfe eines systembiologischen Ansatzes zu vertiefen. Zusätzlich enthält das Projekt einen methodischen Schwerpunkt, in dem globale Analysetechniken für biochemische Reaktionsnetzwerke entwickelt, adaptiert und implementiert werden.
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Das CALSYS Projekt untersucht, welche Rolle p53-p21-pRB, p16-pRB und andere Signalwege bei der Entstehung und Entwicklung des altersbedingten Zellteilungsstopp haben, und wie sie nach DNA-Schädigungen oder Stress-Signalen (ausgelöst durch Krebs oder Seneszenz) wechselwirken, um Entscheidungen zum Arretieren des Zellzyklus, des Alterns und des kontrollierten Zelltodes (Apoptose) zu treffen.
Stand der Wissenschaft und Technik
Aktuelle experimentelle Ergebnisse legen nahe, dass Tumor- und Altersprozesse auf zellulärer Ebene eng verknüpft sind, nämlich durch gestörte Aktivitäten von Signalwegen, die für die Regulation des Zellzykluses verantwortlich sind. Es wird angenommen, dass vorallem den Signalwegen p53-p21-pRB und p16-pRB eine zentrale Bedeutung bei der Unterdrückung von Tumoren (Tumor-Suppression) und der Antwort auf Stress-Signalen bedingt durch Seneszenz zukommt.
Auf das p53-Netzwerk wirken Signale von onkogenerischen Prozessen sowie von zellulären Alterungs-prozessen und Seneszenz ein. Die Aktivität von p53 wird durch den Inhibitor MDM2 kontrolliert und ist ein Beispiel eines intensiv untersuchten Systems mit Rückkopplungsschleifen. Der Einfluss von p53-p21-pRB auf den Zellzyklus erfolgt, indem CDK2 inhibiert wird. Die Aktivierung dieses Signalweges lässt sich in zwei Kategorien einteilen: eine telomer-abhängige und eine telomerunabhängige Aktivierung.
Das p16-pRB Netzwerk moduliert den Zellzyklus, indem es CDK4/6 inhibiert. Dadurch wird eine Hypo-phosphorylierung von pRB ausgelöst, was dazu führt, dass die Zelle im Zellzyklus stehen bleibt. Die aktivierenden Signale sind hauptsächlich nicht-telomeren Ursprungs. Interessanterweise haben einige Autoren eine synergetische Interaktion von p16 und p53 vorgeschlagen, in dem beide Prozesse kooperativ über cross talk pRB im hypophosphorylierten Zustand halten, um damit den Zellzyklus während der Seneszenz zu arretieren.
In Abhängigkeit der Intensität der telomeren und nicht-telomeren Signale kann die Antwort der Signalkaskaden in ein vorübergehendes Aussetzen der Zellproliferation (Stopp des Zellzyklus in G1- oder G2-Phase), einem permanentem Zellteilungsstopp (Seneszenz) oder dem programmierten Zelltod (Apoptose) münden. Die Signalwege können daher bei unterschiedlichen Signalniveaus und Anfangsbedingungen zu grundsätzlich verschiedenen Zellentwicklungen führen.
Wissenschaftliche Ziele des Projekts
Ein mathematisches Modell soll konzipiert werden, welches cross talk und die kooperativen Elemente zwischen p53-p21-pRB, p16-pRB und anderen Signalkaskaden berücksichtigt. Dazu müssen die Wirkmechanismen des mit Seneszenz verbundenen Zellteilungsstopp geklärt werden. Ein zusätzlicher wichtiger Punkt ist ein verbessertes Verständnis der Interaktionen der Netzwerke um p53 und p16 nach dem Einwirken von DNA-Schäden oder Stress-Signalen und welche Entscheidungen die Zelle durchläuft auf dem Weg zum Zellzyklusstopp, Seneszenz oder Apoptose. Außerdem müssen die spezifischen dynamischen Eigenschaften der Signalkaskaden unter Bedingungen von Tumor-Suppression, Geweberegeneration und Altersentwicklung bewertet werden. Die speziellen Zielsetzungen des Projektes sind: i) das Generieren einer umfangreichen Übersicht von Signalkaskaden, die eine Verbindung zu Krebs- und Altersprozessen aufweisen und ihren Einfluss auf den Zellzyklus, ii) ein mathematisches Modell von p53-p21-pRB und p16-pRB basierend auf gewöhnlichen Differentialgleichungen (ODE – ordinary differential equations), dem gegenseitigen cross talk und Interaktionen mit anderen krebs- und altersbezogenen Netzwerken, iii) die Entwicklung spezifischer Methoden zur globalen Analyse von ODE-Modellen, die Signalkaskaden repräsen-tieren, und Einbettung dieser Methoden in ein Programm zur Anwendung in der Systembiologie.
Erwartete Ergebnisse
Ergebnisse, die für das Pojekt erwartet werden, umfassen eine kommentierte, ausführliche Übersicht über die Signalnetzwerke, die in Beziehung zu Krebs- und Altersprozessen stehen, dazu ein mathematisches Modell über die Eigenschaften und Interaktionen der p53/pRB und p16-pRB Signalkaskaden und anderer möglicher regulatorischer Netzwerke. Die zu entwickelnden Methoden beinhalten globale qualitative Analysen für Signalwege, sowie ein Internet gestütztes Programm für die Anwendung durch externe Nutzer. Die molekulare Basis der Beziehung von Krebs und Altern wird über Simulationen und in silico Analysen bewertet. Sensitivitätsanalyse im Zusammenspiel mit einem mathematisch kontrollierten Vergleich der Robustheit/Fragilität wird die Hypothesenbildung von kritischen, intrazellulär biochemischen Prozessen unterstützen, die im modellierten Netzwerk für den Übergang vom normalen Wachstum zu Seneszenz und Apoptose verantwortlich sind. Das wird schließlich dazu beitragen, die Wirkmechanismen aufzuklären, die Einfluss auf die differenzierten dynamischen Reaktionen der p53-pRB/p16-pRB Netzwerke unter Bedingungen wie Tumor-Suppression, Geweberegeneration und dem Altern haben. Die gewonnenen Erkenntnisse sollen helfen, therapeutische Strategien gegen Krebs zu entwickeln, in denen die untersuchten Regulationssysteme medikamentös rekonfiguriert werden.
Verwertung der Ergebnisse
Wissenschaftlich-technische Erfolgsaussichten:
Die Ergebnisse, die während des Projektes produziert werden, werden auf einer Projekt-Website und durch Publikationen in wissenschaftlichen Journalen veröffentlicht. Ein kommentierte Übersichtsdarstellung aller Signalwege, welche in dem Zusammenhang von Krebs und dem Alterungsprozess involviert sind, wird in die Website eingearbeitet (2. Projektjahr). Die mathematischen Modelle für das p53/p16 Netzwerk, welche während des Projektes entwickelt werden, sollen ebenfalls zur Verfügung gestellt werden (3. Projektjahr). In diesem Fall handelt es sich um SBML formatierte Dateien, die die Netzwerke und zusätzliche Annotationen enthalten. Die letzte Version der Softwareanwendung für die globale Analyse von Signalwegen wird zum öffentlichen Download von der Website bereitgestellt, inklusive eines detaillierten Benutzhandbuchs und einiger einfacher Anwendungsbeispiele (3. Projektjahr).
Die Softwareanwendung sowie die Website zu Krebs und dem Alterungsprozeß wird für mindestens ein Jahr nach dem Projektende aufrecht erhalten. Wir erwarten Kontinuität in unseren Bestrebungen in der Krebs- und Altersforschung, indem CALSYS von den Verbindungen mit anderen Gruppen in diesem Fachgebiet und dem Erfahrungsgewinn profitiert. Der Erfolg in diesem Projekt würde uns darin bestärken, den Systembiologie–Ansatz zu verfolgen, um weitere Signalwege in Krebs und dem Alterungsprozess zu untersuchen (mitochondrialer oxidativer Stress, Sirtuin Pfadwege, etc.). Für diesen Fall werden weitere Anträge für die Förderung dieser neuen Projekte gegen Ende des Projekts bei der EU und dem BMBF eingereicht (4. Projektjahr).
Wirtschaftliche Erfolgsaussichten:
Die Softwareanwendung steht dann zur freien Nutzung zu Lehr- und wissenschaftlichen Zwecken zur Verfügung. Für die gewerbliche Nutzung sowie die Nutzung durch private Forschungseinrichtungen soll jedoch eine Gebühr erhoben werden, welche genutzt werden soll um das Softwareprojekt aufrecht zu halten und zu verbessern und um für diesen Zweck und für den technischen Support eine Wissenschaftlerstelle einzurichten.
Sollten aus der Kollaboration mit den Experimentalisten neue Biomarker oder klinische Testverfahren entstehen, neue experimentelle Verfahren oder die Entdeckung medikamentöser Wirkstoffe, werden die kommerzielle Verwertung und mögliche Patente durch das Technologietransferbüro der Universität Rostock abgewickelt (4. Projektjahr).
Wirtschaftlich-wissenschaftliche:
Anschlussfähigkeit. Um die Ergebnisse von CALSYS bezüglich der Protein-Protein-Interaktionen im Bereich Krebs und Alterung für die Entwicklung von neuen Medikamenten verfügbar zu machen, werden wir unseren Kontakt zu den biotechnologischen und pharazeutischen Firmen besonders im 4. Projektjahr verstärkt betreiben.
Verbreitung:
Ergebnisse dieses Projektes werden auf internationalen wissenschaftlichen Konferenzen und auf der für CALSYS angelegten Website kommuniziert. Außerdem soll der beantragte Workshop zu Krebs und dem Alterungsprozess genutzt werden, um die Erkenntnisse aus dem Projekt in der Interessensgemeinschaft zu zellulärer Signaltransduktion von Krebs und dem Alterungsprozess zu verbreiten. Die Veröffentlichung einer Reihe von Publikationen während des Projektes ist geplant. Eine Veröffentlichung zur Vorstellung der Software, welche im Laufe des Projektes entwickelt wird, und eine weitere Veröffentlichung, welche die Methodologien beschreibt, entwickelt, um Robustheit und Anfälligkeiten zu untersuchen, werden bei bioinformatischen Journalen eingereicht (z.B. Bioinformatics, BMC Bioinformatics, BMC Source Code for Biology and Medicine, etc.). Ein Veröffentlichung mit der Beschreibung und Analyse der umfangreichen Übersicht der Signalwege und eine weitere Veröffentlichung für das mathematische Modell werden geschrieben und bei systembiologischen Journalen eingereicht (BMC Systems Biology, PLOS Computational Biology, IET Systems Biology, etc.). Schließlich würde ein Erfolg bei der Modellierung, der Analyse und der experimentellen Validierung auch in einem einschlägigen biologischen Journal veröffentlicht werden (z.B. JBC, PLOS Biology, Molecular Systems Biology, etc.).
Projektdetails
BMBF-FORSYS-Programm
Projektlaufzeit: 01.04.2008 - 31.03.2012
Gesamtfördervolumen: 719.717 Euro
Kontakt
Julio Vera Gonzales
Telefon: +49 (0)381 498 75 77
Fax: +49 (0)381 498 75 72
E-Mail: jv030 [at] informatik.uni-rostock.de
Web: http://www.sbi.uni-rostock.de/people.html
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Zellen Zyklus
Tumor Suppressor P53 Complexed With DNA
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Öffentlich finanzierte Forschungsprojekte 
für Projekte
sciencenet-mv.de
